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일반적증상

개요

진성 적혈구 증가증

진성 적혈구 증가증은 서서히 전개되며, 몇 년 동안 전혀 증상이 없을 수도 있습니다. 중증 증상이 발생하기 전에 정기 검진 시 혈액검사를 통해 진단되는 경우가 많습니다. 혈액 내 적혈구 농도가 증가해 혈액 점도가 높아지고, 점도가 높아진 혈액은 특히 뇌혈관 같은 작은 혈관에서 혈액 순환이 원활하지 못해 다양한 증상이 생깁니다. 말초혈액 검사에서 헤마토크릿(Hct)와 혈색소(Hb)의 상승, 비장이 커짐, 목욕이나 샤워 후 악화되는 가려움증, 심한 경우 어지럼증, 이명, 두통, 복시, 갑자기 시야가 온통 검게 보이거나 검은 점 같은 것이 보이는 현상, 발한, 체중감소, 피로감 등의 증상이 생길 수 있습니다. 진성 적혈구 증가증의 합병증으로는 혈전증, 골수섬유증이나 급성 골수성 백혈병, 골수형성이상 종양 등 기타 관련 혈액질환으로의 진행을 들 수 있습니다.

본태성 혈소판 증가증

일반적인 검진에서 우연히 발견되는 경우가 많아서, 진단 당시 환자의 약 50%는 무증상입니다. 전형적인 증상이나 징후는 없지만, 출혈경향으로 인해 쉽게 멍이 들거나, 혈전증에 기인한 미세혈관의 폐쇄로 홍색사지 통증(혈류 감소로 손이나 발이 화끈거리거나 찌르는 듯한 통증), 두통, 시각장애, 일과성 허혈 발작(몸 한쪽이 약해지거나 무감각함, 어눌한 말씨), 피로, 체중감소, 미열, 야간 땀 등이 발생할 수 있습니다. 본태성 혈소판 증가증의 합병증으로 혈전이 생성되면 뇌졸중, 심장마비, 임신합병증(본태성 혈소판 증가증에 걸린 여성이 임신했을 때, 유산, 태아 성장지체, 조산, 태반조기박리 등의 위험이 증가할 수 있습니다), 일부의 환자에서는 보다 임상적으로 심각한 골수섬유증이나 급성 골수성 백혈병, 골수형성이상 종양 등 기타 관련 혈액질환으로 진행할 수도 있습니다.

일차성 골수섬유증

대부분이 진단 시에 증상이 없으며, 정기검진 시 혈액 검사 이상으로 발견되는 경우가 있습니다. 그러나 정상 혈액세포 생성에 점점 차질이 생기면서 아래의 각종 징후 및 증상을 겪을 수 있습니다.

• 1) 피로, 허약, 호흡곤란, 창백한 피부(적혈구 수가 적어져 빈혈 발생)
• 2) 비장이 커지는 것에 따른 복통, 팽만감, 식욕감퇴, 체중감소
• 3) 간 비대, 밤에 땀을 많이 흘림, 피부 가려움, 발열
• 4) 혈소판 수치 감소로 출혈 또는 멍이 쉽게 생김
• 5) 백혈구 수 부족으로 인한 잦은 감염
• 6) 골 또는 관절 통증

골수섬유증이 진행되어 발생하는 합병증으로는 출혈, 복통 및 요통, 문맥압항진증, 골수 외 조혈 (골수 이외의 장기, 주로 비장에서 조혈이 일어나는 현상), 골 또는 관절 통증, 통풍, 급성골수성 백혈병으로 진행 등이 있습니다.

진단방법

개요

골수증식종양 환자의 진단적 검사는 다음과 같으며 이후 치료 평가, 치료 방법 결정 및 예후를 예측하기 위해 재검사를 시행할 수 있습니다.

① 말초혈액검사 (정맥혈검사)

혈액 검체의 적혈구, 백혈구, 혈소판 수를 측정하고 다양한 혈액 세포의 크기, 형태, 모양에 통상적이지 않은 변이가 있는지 살펴봅니다. 또한 혈액 안에 미성숙세포(모세포)가 있는지도 확인합니다.

② 골수 흡인 및 생검

엉덩이뼈 윗부분의 골수에서 바늘을 이용하여 혈액세포와 뼈 조직을 채취합니다. 비정상 세포의 존재 여부, 염색체, 유전자 구조와 수의 이상유무, 양을 확인하며 골수 안에 흉터조직(섬유증)이 발생했는지를 파악합니다.

③ 분자유전학검사: 다음과 같은 유전자 돌연변이를 찾아내고자 실시하는 검사입니다.

: Janus kinase 2(JAK2), Calreticulin (CALR), Myeloproliferative leukemia (MPL)

④ 차세대 염기 서열 분석(Next generation sequencing, NGS)

: 골수증식종양의 예후나 향후 진행 여부 등의 가능성을 판단하기 위해 시행하는 검사로 최근 이와 관련된 임상정보가 속속 발표됨에 따라 골수증식종양의 예후를 판단하는 데 있어 필수적인 검사로 자리잡고 있습니다.

⑤ 영상검사

필요 시 주로 비장 비대(비장의 크기 측정) 및 골수외조혈을 확인하기 위해 초음파, CT 등의 검사를 시행합니다.

⑥ 주조직적합항원(HLA) 유전자검사

동종조혈모세포이식 진행 시 주조직적합항원(HLA) 유전자 검사를 말초혈액으로 진행합니다.

진행단계

병기 결정

진성 적혈구 증가증

진성적혈구증가증의 임상 소견은 환자마다 다릅니다. 증상이 있다면 치료를 바로 시작하고, 증상이 없거나 적혈구 수치가 높지 않으면 바로 치료를 시작하지 않고 외래에서 일정간격으로 혈액 검사만을 시행합니다. 환자의 혈전 합병증 위험도에 따라 치료 결정을 내립니다.

• - 저위험군: 60세 미만이고 혈전 병력 없음
• - 고위험군: 60세 이상이거나 이전의 혈전증을 앓은 적이 있는 경우

본태성 혈소판 증가증

심혈관계 위험인자가 잘 조절되고 있는 저위험군 환자에서는 일반적으로 혈액세포 수를 낮추기 위한 약물치료는 필요 없습니다. 치료의 목표는 증상을 완화하고, 혈전증을 예방하며, 골수섬유증 혹은 급성백혈병으로의 전환을 예방하는 것입니다.

• - 저위험군: 60세 미만이고 혈전 병력 없음
• - 고위험군: 60세 이상이거나 이전의 혈전증을 앓은 적이 있는 경우

일차성 골수섬유증

골수섬유증은 환자의 예후 (위험군)와 환자의 증상의 유형과 경증에 따라 치료의 방법을 고려해야합니다. 위험군 평가 도구로는 진단 시점에 적용이 가능한 International Prognostic Scoring System (IPSS), 질환의 경과 중 특정 시점에 적용이 가능한 Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)있습니다. 또한 DIPSS에 혈소판 수, 적혈구 수혈의존성, 불향한 핵형 등의 예후인자를 추가한 DIPSS-plus가 개발되었으며, 분자학적 정보를 포함하는 MIPSS70/MIPSS70-plus version 2.0 등의 다른 평가 도구들도 사용될 수 있습니다.

치료방법

진성 적혈구 증가증

진성 적혈구 증가증은 헤마토크릿 (적혈구용적) 증가로 인해 혈액이 끈적끈적해지게 되는데 이를 교정하는 것이 치료의 근간입니다. 저용량 아스피린은 적혈구와 혈소판끼리 뭉쳐서 혈전이 생기는 것을 억제하기 위해 사용합니다.

저위험군에서는 검사치에 따라서 200~400mL 정도의 혈액을 제거하는 사혈을 실시하기도 하며, 고위험군에서는 적혈구 생성을 억제하여 혈액의 점성을 낮추기 위해 하이드록시우레아 같은 세포감소치료제를 사용합니다. 적절한 목표 헤마토크릿은 45%(또는 여성에서는 43%를 목표로 하는 경우도 있음)이며 이 수치 미만으로 유지한 환자가, 그 이상의 환자보다 혈전증 발생빈도, 심혈관질환으로 사망한 빈도가 낮았습니다.

아스피린

특별한 금기가 없는 한 저용량 아스피린(하루 100mg)을 복용합니다. 심근경색, 뇌졸중, 폐색전증, 혈전증의 위험도를 낮출 수 있습니다. 아스피린의 가장 흔한 부작용은 배탈, 속 쓰림 증상입니다.

사혈치료

헌혈과 비슷한 방식으로 정맥에서 피를 뽑아 버리고 동량의 생리식염수를 주입하여 혈장량을 유지하는 방법으로, 사혈은 혈액에 다량으로 존재하는 철분(적혈구 생성에 반드시 필요한 성분)을 체내에서 제거함으로써 적혈구 생성을 못하게 하여 혈액의 점성도를 낮추는 것이 사혈치료의 원리입니다. 두통, 이명, 현기증과 같은 증상 완화에 도움이 되나 백혈구, 혈소판 감소에는 도움이 되지 않으며 소양증은 완화시키지 못합니다.

세포감소치료제(cytoreductive agents)

① 하이드록시우레아 (hydroxyurea)

가장 많이 사용하는 골수억제치료제(알약)로 적혈구, 백혈구, 혈소판 수치를 감소시킵니다. 작용시간이 짧아 매일 투여하며, 혈구 감소증이 발생하는 경우 끊으면 곧 회복되는 장점이 있습니다. 흔치 않지만 부작용으로는 구강궤양, 미각 변화, 피부궤양 또는 발진이 있습니다. 하이드록시우레아를 장기간 사용할 경우 급성 백혈병 위험이 높아질 수 있다는 의견도 있으나 명백한 증거가 없어 논쟁의 여지가 있습니다.

② 베스레미(로페그인터페론알파-2b)

이 약은 주사기 안에 약이 충전되어 있는 주사제입니다. 진성적혈구증가증의 질병 진행을 일으키는 골수 내 변이 세포를 선택적으로 제거하는 3세대 모노-페길화 인터페론으로, 기존 치료제인 하이드록시우레아 치료에 실패한 환자의 새로운 치료대안으로 떠오르고 있는 약제입니다. 부작용으로는 혈구감소증, 유사독감, 관절통, 근육통, 피부독성, 간기능 이상, 우울, 신경독성 등이 있습니다.

③ JAK2억제제 자카비(Ruxolitinib)

진성적혈구증가증에서 자카비(Ruxolitinib)는 비장종대로 인한 복부팽만감을 감소시켰고 가려움증, 야간발한, 뼈통증 등의 증상을 감소시켰습니다. 하이드록시우레아를 많이 쓰고도 반응이 없는 경우에 사용할 수 있습니다.

임신기의 치료

임신 시에는 아스피린을 사용하고, 출산에 임박해서는 저용량 헤파린을 단기간 사용해 볼 수 있습니다. 헤마토크릿은 사혈치료를 통해 조정할 수 있으며, 이전 임신성 혈전증 병력이 있으면, 저용량 헤파린을 임신 중에 사용하며, 인터페론을 헤마토크릿의 조정을 위해 사용할 수 있습니다.

소양감에 대한 치료

목욕, 샤워가 소양감을 악화시킬 수 있고 광선치료가 도움이 되는 경우가 있으며 항히스타민제, 아스피린 등을 사용할 수 있습니다.

본태성 혈소판 증가증

저위험군의 치료(60세미만이고 혈전증을 앓은 적이 없는 환자군)

심혈관계 위험인자가 잘 조절되고 있는 저위험군 환자에서는 일반적으로 혈액세포 수를 낮추기 위한 약물치료는 필요 없습니다. 심혈관 위험인자가 있거나 JAK유전자 돌연변이가 있는 경우에는 저용량의 아스피린을 투여하여 혈소판끼리 뭉쳐 혈전을 형성하는 것을 억제하고, 심혈관 위험인자를 적극적으로 조절하며 흡연자는 반드시 금연하도록 하는 것입니다. 다만 혈소판 수치가 혈액 1입방 mm당 100만을 초과하는 경우 출혈의 위험이 증가하는 경우가 있어 혈소판 수치를 떨어뜨리기 위해 약을 복용할 수도 있습니다.

고위험군의 치료 (60세 이상 또는 혈전 병력 있음): 세포감소치료제(cytoreductive agen ts)

① 하이드록시우레아

혈액세포 수를 감소시킬 목적으로 사용하는 1차 약제이며, 고위험군에서 무작위시험을 통해 혈전증을 감소시키는 것이 입증된 약물입니다. 부작용으로 구강궤양, 미각 변화, 피부궤양 또는 발진이 있는 환자도 있으며, 장기간 사용할 경우 백혈병을 유발할 가능성을 가지고 있으나 명백한 증거가 없어 아직 논쟁의 여지가 있습니다.

② 아나그렐리드

백혈병을 유발하는 부작용 없이 효과적으로 혈소판을 낮추는 약물입니다. 하이드록시우레아의 효과가 없거나 부작용으로 인해 투여할 수 없는 경우에 2차 요법으로 사용하거나 혈전증의 위험이 높은 젊은 연령의 환자에서 하이드록시우레아 대신 사용할 수 있는 약제입니다. 심한 심부전, 간부전(Child-Pugh class C) 혹은 신부전(크레아티닌 청소율 분당 30 mL 미만) 환자에서는 투여할 수 없으며 주된 부작용은 심계항진, 울혈성 심부전, 두통 그리고 우울증 등이 있습니다.

③ 인터페론 알파

조혈전구세포의 증식을 억제하고 골수 내 섬유모세포 전구세포를 직접 억제하는 효과가 있습니다. 기형을 초래하지 않으며 태반을 통과하지 않기 때문에 임산부에서 선별적으로 사용해 볼 수 있으나 현재 국내에서 보험 적용은 되지 않습니다.

④ 임상연구

일차성 골수섬유증

진단시의 국제예후인자 상 저위험군 환자는 생존기간의 중앙값 (동일한 위험군내의 환자 100명이 있을 때 사망하는 순서상 중앙, 즉 51번째 환자가 사망할 때까지의 기간)이 11년 이상이고 무증상인 환자가 대부분이므로 보존적 치료가 합리적인 것으로 판단됩니다. 그러나 저위험군 환자 역시 정기적인 검진 및 진찰을 통해 면밀한 모니터링을 받아 질환이 진행되는 징후 및 증상이 있는지 살펴야 합니다.

중간위험군-2 및 고위험군 환자의 치료로는 동종조혈모세포이식의 시행을 고려할 수 있습니다. 그러나 연령, 함께 가지고 있는 질환 또는 전신 상태에 따라 이들 환자들 중 상당수가 동종조혈모세포이식을 받을 수 없으며 이런 환자들에서는 증상 경감 치료 또는 임상연구가 적합한 치료 방법입니다.

동종조혈모세포이식

골수섬유증의 완치를 위한 유일한 치료방법이지만 고령, 전신 상태가 불량한 환자나 함께 가지고 있는 질환이 있는 경우 시행하긴 어려우며 상당한 치료 관련 부작용과 사망률을 가지고 있는 문제가 있습니다. 이와 같이 동종조혈모세포이식은 그 자체로 상당한 부작용과 사망률을 가지고 있기 때문에 저위험군이나 중간위험군-1의 경우 이식을 시행하지 않고 보존적 요법으로 치료하는 것이 동종조혈모세포이식을 시행하는 경우보다 사망의 위험이 낮은 것으로 알려져 있어 중간위험군-2와 고위험군에 해당하는 경우 이식을 시행하는 것이 보편적입니다.

JAK억제제

자카비(Ruxolitinib)은 중간위험군-2 및 고위험군 골수섬유증 환자의 치료제로 최초로 허가를 받은 JAK억제제로 제3상 임상시험결과 비장 부피의 감소 및 골수섬유증과 관련된 증상의 호전과 생존율의 향상을 보여주었습니다. 그러나 빈혈과 혈소판감소증이 상당수에서 발생하기 때문에 이러한 문제를 가진 환자에서의 사용은 제한적이며 완치를 기대할 수 있는 약물은 아닙니다. 중단 시에는 다시 증상이 악화될 수 있습니다. 결정적으로 골수섬유증의 가장 심각한 합병증인 급성백혈병으로 진행을 막아줄 수 있다는 확실한 증거는 없습니다.

인레빅(Pedraitinib)은 JAK1 및 JAK2 단백질을 모두 저해하는 자카비와 달리 JAK2에 선택적으로 작용하여 JAK-STAT 경로의 과활성을 억제하는 약물입니다. 이 약은 티아민 결핍을 일으킬 수 있으므로 고용량 티아민과 함께 처방합니다.

지지요법

① 빈혈

골수섬유증 진단 당시 50% 이상에서 관찰됩니다. 출혈, 철분결핍, 비타민 B12 결핍, 엽산 결핍과 같은 빈혈의 가장 흔한 원인을 평가하고 치료하는 것이 중요합니다. 수혈은 빈혈로 인한 증상(허약, 피로, 어지러움, 두통 등)을 보이는 환자에게 권장합니다. 또 다른 치료 방안으로는 안드로젠제제, 조혈자극인자, 면역조절제제(탈리도마이드, 레날리도마이드), 스테로이드가 있습니다.

② 비장비대

골수섬유증환자의 상당수는 비장이 커져 복부 불편감, 왼쪽 갈비뼈 아래 통증, 공복 또는 소량의 식사 후 팽만감과 같은 증상을 겪을 수 있습니다.

* 세포감소치료제(cytoreductive agents): 하이드록시우레아

: 비장과 간의 크기를 줄여주고 전신증상, 소양증 및 뼈의 통증을 호전시키며 백혈구 및 혈소판 증가증을 조절할 수 있게 하는 경구약입니다. 부작용으로 구강궤양, 미각 변화, 피부궤양 또는 발진이 있는 환자도 있으며, 장기간 사용할 경우 백혈병을 유발할 가능성을 가지고 있으나 아직 명백한 증거가 없어 논쟁의 여지가 있습니다.

* 비장절제술

: 다른 형태의 치료법으로는 비장비대와 관련된 통증이나 합병증을 경감시키지 못한 경우 고려할 수 있는 시술입니다. 장점으로는 증상 감소, 문맥압항진증 감소, 적혈구 수혈 필요성 감소 등이 있으나 발생 가능한 위험으로는 출혈, 혈전, 감염 등의 수술 후 부작용과 간비대증, 혈소판 수 증가 등이 있습니다.

* 방사선 치료

: 간이나 비장 이외의 부위에 발생한 골수 외 조혈 부위나 증상을 동반한 간비장비대에 고려해 볼 수 있습니다.

진성 적혈구 증가증이라면 적혈구 수가 증가함에 따라 혈전증이 생기거나 심부전증이 생길 가능성이 있습니다. 따라서 치료 시 검사치에 따라서 200~400mL 정도의 혈액을 제거하는 사혈을 실시하기도 하며, 혈전 예방을 위해 저용량의 아스피린을 복용합니다. 혈전의 위험이 상대적으로 높다고 판단되면 혈구 수치를 낮추기 위해 추가로 경구 항암제를 복용합니다.

본태성 혈소판 증가증

본태성 혈소판 증가증의 치료도 혈전증을 예방하는 목적으로 시행합니다. 혈전증의 발생 위험이 상대적으로 높은 경우 저용량의 아스피린, 경구 항암제, 혈소판 수치를 조절하기 위한 약제를 복용합니다. 저위험군일 경우 치료 없이 정기적으로 혈구 수치만 추적하기도 합니다.

일차성 골수섬유증

일차성 골수섬유증은 나타나는 증상이 없으며 백혈병으로 진행할 위험성이 낮은 경우 치료할 필요가 없습니다. 그러나 빈혈이 나타나면 수혈을 하거나 조혈 촉진 작용이 있는 호르몬제를 사용합니다. 경과에 따라 부신피질호르몬제를 사용하기도 합니다. 임상적으로 백혈병이 발생할 위험성이 높습니다. 나이가 젊은 환자일 경우 완치를 위해 동종조혈모세포이식을 선택적으로 시행할 수도 있습니다.

조혈모세포 혹은 조혈줄기세포는 피를 만드는 근본이 되는 세포로 자기 복제가 가능하고 여러 혈액 세포로 분화하는 능력을 갖고 있습니다. 따라서 조혈모세포에 이상이 생기면 다양한 혈액질환으로 이어질 수 있습니다. 이때 병든 조혈모세포를 건강한 조혈모세포로 바꾸는 것이 조혈모세포 이식입니다.

조혈모세포 이식은 크게 동종이식과 자가이식으로 나뉩니다. 동종이식은 조직형이 일치하는 형제 혹은 타인의 조혈모세포를 기증받아 시술하는 것입니다. 자가이식은 자신의 조혈모세포를 미리 뽑아 놓았다가 고용량의 항암제 투여 후 다시 투여받는 것을 의미합니다. 동종이식의 경우 조직형이 완전히 일치하는 공여자로부터 이식받는 것이 가장 이상적이지만, 현재는 부분 일치 또는 반일치하는 공여자를 이용한 이식도 활발하게 시행되고 있습니다.

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<참고문헌>

서울아산병원 질환백과
(https://www.amc.seoul.kr/asan/healthinfo/disease/diseaseSubmain.do)

고려대학교 의료원 웹진 “급증하는 골수증식종양, 조혈모세포 이식으로 근본적 치료 가능”
(https://www.kumc.or.kr/seasonPress/KUMM_vol20/kumm31.jsp)

가톨릭대학교 서울성모병원 혈액병원
(https://www.hematology.kr/myeloproliferativeTumorInfo.do)